Exposición
Perinatal a Compuestos Orgánicos Persistentes Efectos Diferidos
Dr. Andrei N. Tchernitchin, y
Q.F. Nina Lapin
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Resumen
Se describen los efectos diferidos
de la exposición prenatal a algunos compuestos orgánicos
persistentes, por el mecanismo del imprinting (reprogramación
celular). Entre estos compuestos están algunas dioxinas, policlorobifenilos,
el DDT y su metabolito DDE, el metoxiclor, clordecona (kepone), dieldrina,
lindano, benzo(a)pireno y pentaclorofenol. El mecanismo involucra
alteraciones irreversibles en la diferenciación o en la programación
de diversos tipos celulares, con cambios en las características
de algunos de sus receptores hormonales, los que favorecen el desarrollo
de diversas patologías más tarde en la vida. Entre los
efectos que se detectan durante la edad adulta en animales o humanos
expuestos perinatalmente, se destacan alteraciones neuroconductuales,
retraso en el desarrollo cognitivo, depresión inmune, infertilidad
y otras alteraciones del aparato reproductor masculino y femenino,
cambios en concentraciones de receptores para diversas hormonas y
neurotransmisores y cambios en la capacidad del hígado a inducir
diversos sistemas enzimáticos.
Palabras clave: Compuestos orgánicos
persistentes, exposición prenatal, exposición perinatal,
efectos diferi-dos, efectos irreversibles, imprinting, reprogramación
celular, plaguicidas, dioxinas, policlorobifenilos.
Introducción
Los efectos en salud más
conspicuos de diversos contaminantes ambientales, entre ellos algunos
compuestos orgánicos persistentes, se producen por exposición
aguda a concentraciones altas de dichos compuestos. Menor importancia
se le asigna a exposiciones crónicas a niveles menores de diversos
estos contaminantes, que no producen efectos precoces visibles. El
efecto crónico suele ser acumulativo y reflejarse en daño
a diversos órganos y sistemas, causando enfermedades en el
mediano o largo plazo.
Muchas veces la exposición aguda o crónica a diversas
sustancias químicas causa efectos adversos que se presentan
de manera diferida, en períodos más tardíos de
la vida o en la descendencia de los sujetos expuestos. Entre estos,
los agentes que mejor se conocen son los agentes teratogénicos,
mutagénicos y carcinógenos.
La teratogenicidad se refiere
a la inducción de malformaciones fetales visibles o clínicamente
detectables, que se producen por efecto de la exposición a
estos compuestos durante los primeros meses de vida intrauterina.
Existen algunos compuestos orgánicos persistentes que presentan
propiedades teratogénicas en animales, y probablemente en el
ser humano. La mutagenicidad se refiere a la modificación del
material genético por efecto de estos compuestos. Las mutaciones
somáticas, pueden a su vez contribuir a la generación
de tumores cancerosos. Las mutaciones que ocurren en células
de la línea germinal afectan el material genético heredable,
su gravedad para la especie humana es consecuencia de la persistencia,
a través de las generaciones, de las patologías hereditarias
generadas por este mecanismo. Un número importante de compuestos
orgánicos persistentes tienen propiedades mutagénicas.
La carcinogenicidad u oncogenicidad se refiere a la promoción
del desarrollo de diversos tipos de cáncer por efecto de exposición
a compuestos denominados carcinógenos. Cada carcinógeno
promueve el desarrollo de tumores en sólo algunos órganos
en forma específica, los que son diferentes para cada agente
causal. Las diferentes incidencias de diversos cánceres en
diferente regiones o países se deben, al menos en parte, a
la presencia de carcinógenos ambientales locales. Un número
importante de compuestos orgánicos persistentes han sido descritos
como carcinógenos en animales y muchos de ellos han sido catalogados
como probables carcinógenos en humanos.
En forma adicional a los efectos adversos diferidos más arriba
descritos, es necesario mencionar otro grupo de ellos descubierto
sólo recientemente, que se inducen mediante el mecanismo del
“imprinting” o “reprogramación celular”.
Imprinting- mecanismos
y efectos un salud
El imprinting se refiere al efecto
irreversible que causan numerosos compuestos químicos que acceden
al organismo durante la vida fetal tardía o durante los primeros
años de la vida postnatal. Consiste en cambios irreversibles
en la diferenciación de algunos tipos celulares que se encuentran
en períodos críticos de su desarrollo, que pueden detectarse
en períodos más tardíos de la vida. El primer
efecto que se ha descrito en el ser humano se refiere al desarrollo
en mujeres jóvenes de una nueva clase de cáncer del
aparato genital femenino, causado por el tratamiento de sus madres
durante su embarazo con el estrógeno sintético dietilestilbestrol
(Herbst, 1981). Esta nueva enfermedad permitió el estudio y
la descripción, por primera vez, de este fenómeno por
el biólogo húngaro Georgy Csaba, quien lo ha denominado
"imprinting", no existiendo una traducción al idioma
español para este término (Csaba, 1980; Dobozy et al.,
1985; Csaba et al., 1986). Se ha considerado que el efecto imprinting
descrito por Csaba era causado por niveles anormales (altos o bajos)
de diversas hormonas durante los períodos críticos de
la diferenciación celular.
Basado en estudios posteriores, efectuados por científicos
de diversos centros de investigación incluyendo nuestro Laboratorio
de la Universidad de Chile (Arriaza et al., 1989; Mena et al., 1992),
hemos ampliado la hipótesis del imprinting (Tchernitchin &
Tchernitchin, 1992). Hemos propuesto que no solamente la exposición
pedrinatal a hormonas, sino que también a otros compuestos
químicos, como contaminantes ambientales, fármacos,
aditivos de los alimentos, etc., genera alteraciones irreversibles
en la diferenciación normal de diversos tipos celulares del
organismo (Tchernitchin & Tchernitchin, 1992). Estas se manifiestan
como modificaciones cualitativas y cuantitativas en receptores hormonales
y en enzimas de estos tipos celulares, y cambios morfológicos,
bioquímicos y funcionales de estas células. Éstos
determinan, muchos años después, alteraciones neuroconductuales
o una mayor tendencia para el desarrollo de enfermedades como cáncer,
infertilidad, lupus eritematoso, artritis reumatoide, inmunodepresión,
entre otras; esta última causa una mayor frecuencia de enfermedades
infecciosas respiratorias agudas (Tchernitchin & Tchernitchin,
1992; Tchernitchin et al., 1999).
De acuerdo a nuestra hipótesis (Tchernitchin & Tchernitchin,
1992; Tchernitchin et al., 1999), el origen de numerosas enfermedades
que afectan a los adultos puede ser atribuido en parte a la exposición
prenatal o postnatal temprana a diversos agentes inductores de imprinting,
principalmente a contaminantes ambientales. Entre ellos, diversos
compuestos orgánicos persistentes, plaguicidas, metales pesados,
ozono, compuestos con actividad hormonal, anabólicos que se
encuentran en carnes de consumo humano, aditivos de los alimentos
y algunos componentes naturales que se encuentran en ciertos alimentos.
Exposición perinatal
a compuestos orgánicos persistentes
Se ha demostrado que la exposición
perinatal a numerosos compuestos orgánicos persistentes induce
efectos diferidos mediante el mecanismo del imprinting, afectando
la salud de personas expuestas más tarde en la vida. Entre
éstos, algunas dioxinas, policlorobifenilos, benzo(a)pireno
y plaguicidas organoclorados tales como DDT y su metabolito DDE, metoxiclor,
clordecona (kepone) y dieldrina, lindano y pentaclorofenol.
Dioxinas
La exposición prenatal
a 2,3,7,8-tetraclorodi-benzo-p-dioxina (TCDD) causa atrofia del timo
y supresión de la respuesta inmune, debida a una alteración
de la diferenciación de células troncales linfocitarias
(Fine et al., 1989). Causa también una disminución en
la cantidad de espermatozoides eyaculados o de aquellos que se encuentran
en el epidídimo (Gray et al., 1995). Determina una disminución
de peso de las glándulas sexuales accesorias en el macho, una
demasculinización y feminización morfológica
y conductual y una disminución de la fertilidad, manteniéndose
los niveles de testosterona y los receptores de andrógeno dentro
de límites normales (Gray et al., 1995).
Policlorobifenilos
Experimentalmente se han demostrado
altera-ciones irreversibles por exposición perinatal a policlorobifenilos,
tales como cambios conductuales en ratas (Pantaleoni et al., 1988)
y disminución de la fertilidad en ratones Peromyscus polionotus
(McCoy et al., 1995). En humanos, se ha descrito retraso del desarrollo
cognitivo (Lai et al., 1994) y alteraciones en el desarrollo de las
uñas (Hsu et al., 1995) por exposición prenatal a policlorobifenilos.
DDT
Tanto el o,p’-DDT como el
p,p’-DDT presentan propiedades estrogénicas (Foster et
al., 1975, Kupfer, 1975; Kupfer & Bulger, 1977; Bulger & Kupfer,
1983; Galand et al., 1987; McBlain, 1987; Bustos et al., 1988, 1995,
1996), pero hay relativamente escasa información sobre los
efectos de la exposición prenatal a este plaguicida. Debido
a sus propiedades estrogénicas, se puede esperar que algunos
de los efectos diferidos de exposición perinatal sean equivalentes
a los de otros compuestos de acción estrogénica. Se
ha descrito que la exposición prenatal a DDT causa en las crías
de sexo masculino cambios en la conducta territorial (vom Saal et
al., 1995), lo cual un efecto diferido sobre la conducta ligada al
sexo. La exposición neonatal a o,p’-DDT altera, en el
macho adulto castrado pero no en la hembra, la respuesta hipofisiaria
a hormona liberadora de gonadotrofinas (Faber et al., 1991). La exposición
perinatal a DDT causa alteraciones bioquímicas y funcionales
en el sistema nervioso central tales como un aumento de la susceptibilidad
al efecto de un plaguicida neurotóxico de acción breve,
el bioaletrín, durante la edad adulta, el que causa en animales
expuestos perinatalmente a DDT cambios irreversibles en receptores
muscarínicos cerebrales y alteraciones conductuales (Johansson
et al., 1995). Una dosis neonatal baja y única de DDT o su
metabolito DDOH vía oral induce una condición conductual
hiperactiva persistente en ratones, que se manifiesta durante la edad
adulta (Eriksson et al., 1990).
DDE
El p,p’-DDE es un metabolito
del DDT, que es un potente antagonista androgénico que se liga
a receptores de andrógenos y se ha sugerido que la exposición
prenatal a DDE causa anormalidades en el desarrollo sexual masculino
(Kelce et al., 1995), atribuyéndose a éste metabolito
la disminución del recuento de espermios en Dinamarca y la
disminución del tamaño peneano en caimanes en Lago Apopka,
Florida (Sharpe, 1995).
Metoxiclor
El metoxiclor, plaguicida organoclorado
usado en reemplazo del DDT, también presenta actividad estrogénica
(Martinez & Swartz, 1991; Swartz & Corkern, 1992; vom Saal,
1995). La exposición perinatal a metoxiclor altera la conducta
territorial de machos (Vom Saal, 1995), aumenta el número de
folículos ováricos atrésicos en la hembra y adelanta
la apertura vaginal (Swartz & Corkern, 1992).
Clordecona (Kepone)
La clordecona (kepone) es un plaguicida
organo-clorado que también presenta actividad estrogénica
(Bulger et al., 1979; Eroschenko & Becker, 1984). Se ha demostrado
en ratas hembra que la exposición neonatal a este plaguicida
adelanta la apertura vaginal y causa estro vaginal persistente (Sierra
& Uphouse, 1986). En estas hembras expuestos prenatalmente y luego
ovariectomizadas y tratadas con progesterona, las respuestas de lordosis
son normales, lo cual sugiere que estas hembras no han sido defeminizadas
por la clordecona neonatal. Sin embargo, un tratamiento con testosterona
de hembras adultas expuestas prenatalmente induce una alta actividad
montadora, sugiriendo una masculinización por efecto de la
exposición neonatal (Sierra & Uphouse, 1986). La exposición
perinatal a clordecona induce cambios permanentes en la función
neuroendocrina similares al fenómeno de la androgenización,
lo que ha sido relacionado con las propiedades estrogénicas
de dicho plaguicida (Cooper et al., 1985). La exposición perinatal
a dosis bajas, no aterogénicas, de clordecona, determina en
ratones un aumento persistente de los niveles de corticosterona plasmática,
detectable durante la edad adulta, que es más conspicuo en
machos (Cranmer et al., 1984). No obstante, la exposición perinatal
de ratas a niveles altos de clordecona deprime en forma permanente
de niveles plasmáticos de corticosterona y prolactina (Rosecrans
et al., 1984). La exposición prenatal o fetal a clordecona
causa cambios neurogénicos, tales como aumento de la sensibilidad
a apomorfina (agonista dopaminérgico), que es posible detectar
en machos al mes o a los 3 meses de edad (Squibb & Tilson, 1982).
Además se han descrito efectos de la exposición perinatal
a clordecona en la respuesta inmune. La clordecona neonatal induce
una reducción persistente de la respuesta inflamatoria a alergeno
durante la edad adulta y una alteración en la función
de los macrófagos (Blaylock et al., 1995). Es posible que estos
cambios estén relacionados con las alteraciones persistentes
de niveles plasmáticos de corticosterona en animales expuestos.
Dieldrin
El dieldrin, plaguicida organoclorado,
interfiere con la acción trófica de GABA que normalmente
ocurre en neuronas monoaminérgicas cultivadas cultivo de tejido
embrionario, y alteran la expresión de varias subunidades de
receptor GABA(A) en células cultivadas. La exposición
prenatal a dieldrin altera la expresión de varias subunidades
de receptor GABA(A) en cerebro fetal. En consecuencia, tomando en
consideración la acción trófica de GABA sobre
neuronas monoaminérgicas en cerebro fetal en desarrollo, ha
permitido sugerir consecuencias en el desarrollo de los circuitos
GABAérgicos, de los receptores GABA(A) y de los patrones neuroconductuales
mediados por GABA (Liu et al., 1998).
Gamma Hexaclorociclohexano
(Lindano)
Se ha demostrado que el gamma
hexaclorociclohexano (lindano) y el isómero beta presentan
actividad estrogénica y/o antiestrogénica, lo cual permite
suponer la generación de efectos diferidos por exposición
perinatal. El lindano es todavía usado en Chile con fines terapéuticos
en niños para el tratamiento de la pediculosis y de la escabiasis,
y puede causar efectos diferidos que persistan de por vida. Para el
lindano se han demostrado efectos estrogénicos (Raizada et
al., 1980) y antiestrogénicos en ratas hembra (Chadwick et
al., 1988; Cooper et al., 1989). Para el beta hexaclorociclohexano,
se han demostrado propiedades estrogénicas (Van Velsen et al.,
1985), las que difieren de una acción mediada por los receptores
citosólico-nucleares clásicos y pueden involucrar interacción
con otros mecanismos de acción de los estrógenos (Steinmetz
et al., 1996), tal como ocurre con agentes que interactúan
en forma selectiva con algunos mecanismos de acción de los
estrógenos pero no con los demás (Tchernitchin, 1983;
Tchernitchin et al., 1975, 1989, 1998, 2003).
Hidrocarburos policíclicos
aromáticos
El benzo(a)pireno es uno de los
hidrocarburos policíclicos aromáticos reconocido como
carcinóge-no. La exposición perinatal a benzo(a)pireno
induce, por el mecanismo del imprinting, una disminución irreversible
de la concentración de glucocorticoides en el timo (Csaba &
Inczefi-Gonda, 1984). La exposición a benzopirenos durante
la edad adulta también causa una disminución persistente
de los receptores de glucocorticoides en el timo (Csaba & Inczefi-Gonda,
1996), que sugiere una alteración en la regulación de
la función inmune por glucocorticoides, contribuyendo a una
explicación de la disminución relativa de la capacidad
de defensa inmune contra infecciones bacterianas o virales y su mayor
gravedad en humanos expuestos a altas concentraciones de benzopirenos,
como por ejemplo las presentes en el material particulado fino de
Santiago, Chile.
Pentaclorofenol
El fungicida pentaclorofenol es
altamente mutagénico. La exposición prenatal a este
compuesto causa aductos en el DNA, toxicidad fetal y mortinatos (Exon
y Koller, 1982).
Perspectivas y Conclusiones
De enorme magnitud es el impacto
en la salud de la exposición perinatal a diversos compuestos
orgánicos persistentes. El imprinting es un fenómeno
descubierto recientemente y pocos compuestos han sido investigados
por su posible acción por este mecanismo; numerosos otros contaminantes
ambientales también pueden dejar secuelas irreversibles por
este mecanismo. Se concluye que es necesario invertir en investigación
científica, para detectar dichos efectos e investigar los métodos
para antagonizarlos. La investigación científica sobre
efectos biomédicos de contaminantes ambientales que afectan
la población chilena, y en especial los compuestos orgánicos
persistentes, puede ser una inversión que permita mejorar las
condiciones de salud y de vida de las futuras generaciones.
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Fuente: artículo enviado a RAP-AL Uruguay
por Dr. Andrei N. Tchernitchin?
Mayo 2005