Predisponentes al cáncer

Por Alejandra Fontao *
Colaboró con el Centro de Divulgación Científica
Facultad de Farmacia y Bioquímica
Universidad de Buenos Aires

Investigadores de las facultades de Farmacia y Bioquímica y de Medicina de la Universidad de Buenos Aires, junto con científicos de la Universidad Nacional de Comahue, estudiaron en cultivos celulares y en ratas los efectos de la exposición a bajas dosis de clorpirifos, insecticida organofosforado muy usado en la Argentina.

Hallaron que actúan como disruptores endócrinos, operan ´como si´ fueran hormonas esteroideas, es decir como un estrógeno. Se sabe que la exposición a estrógenos predispone a la carcinogénesis. Los resultados permiten hacer una advertencia, no solo a quienes por motivos laborales están expuestos a estos tóxicos permanentemente, sino también a quienes hayan padecido o estén presentando cáncer de mama, dado que en gran proporción, estos cánceres son dependientes de las hormonas.

La agricultura, actividad ampliamente difundida en la Argentina, usa profusamente plaguicidas y no siempre lo hace con los controles adecuados. Los tóxicos se acumulan en el suelo, el aire y el agua, solo se degradan a largo plazo y no existen productos inocuos para inactivarlos. Según datos del SENASA, ya en 2010, la Argentina importó 8.650.000 litros/kilos de clorpirifo, cifra que representa un incremento del 100% respecto de 2006.

"Son bien conocidos los efectos tóxicos de los organofosforados, como el clorpirifo (CPF). Dosis altas producen efectos neurotóxicos por inhibir la acetilcolinesterasa, indispensable para el funcionamiento del sistema nervioso central. Pero qué efectos producen en bajas dosis, consideradas ambientalmente relevantes, y con tiempos de exposición prolongada, no estaba suficientemente estudiado", explica la doctora Claudia Cocca, profesora adjunta de la cátedra de Física en el Laboratorio de Radioisótopos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica (FFyB) de la UBA e investigadora adjunta del CONICET.

Cocca tabajó en colaboración con expertos del Laboratorio de Efectos Biológicos de Contaminantes Ambientales, Departamento de Bioquímica Humana, Facultad de Medicina de la UBA; y del Laboratorio de Investigaciones Bioquímicas y Químicas del Medio Ambiente (LIBIQUIMA), IDEPA, CONICET, Universidad Nacional de Comahue, Neuquén.

Los investigadores analizaron, justamente, qué ocurre a bajas dosis, como a las que están expuestas la población general. Observaron que el CPF actúa como disruptor endócrino y produce efectos similares a los estrógenos, por ejemplo induce alteraciones en la estructura de la glándula mamaria.

Un disruptor endócrino es todo compuesto que presente la propiedad de alterar el equilibrio hormonal del sistema endócrino de los organismos. Estos compuestos pueden provocar alteraciones al bloquear la acción de una hormona, al competir con su receptor, al suplantarla o al actuar miméticamente como una hormona endógena, o bien por aumentar o disminuir los niveles de la actividad hormonal.

"Estudiamos los efectos en líneas celulares y en animales de experimentación. Las dosis, en estos últimos, fueron la de ingesta diaria admitida (IDA) y la máxima dosis a la cual no se observan efectos (NOAEL). En las líneas celulares las dosis fueron elegidas por debajo de donde se muere el 50% de las células (dosis letal 50), ya que es bien conocida su toxicidad a altas dosis y no era nuestro interés trabajar con esas concentraciones", relata Cocca.

Utilizaron líneas celulares dependientes de estrógeno y líneas celulares independientes, que constituyen modelos de carcinogénesis mamaria. Es de destacar que la Cátedra de Física de la FFyB registra una prolongada trayectoria en estudios in vitro e in vivo con modelos celulares y animales de cáncer de mama.

En las dependientes de estrógenos, al ser expuestas a bajas dosis de CPF, se generaba proliferación celular. Ahora, cuando los investigadores aumentaban la dosis se producía migración celular, mecanismo típico de la progresión tumoral. Las células generaban cambios en la estructura del citoesqueleto con la formación de tentáculos que atraviesan la membrana basal y pueden entrar al torrente sanguíneo. Probablemente, sea así sea como la enfermedad, en principio anclada en la tumoración, puede hacerse sistémica.

"Al usar inhibidores de los receptores estrogénicos se interrumpía la inducción de la proliferación. Esto nos condujo a pensar que la respuesta estrógenica del CPF estaría mediada por este receptor, lo que confirma su acción similar al estrógeno, y que interactúa con el mismo receptor o con algún mecanismo mediado por este", explica la investigadora de la UBA.

Mientras tanto, en las líneas celulares independientes de estrógenos solo se producía la muerte por desbalance redox debido al aumento del peróxido de hidrógeno, un compuesto altamente oxidante, pero no se registraba proliferación ni migración.

Por otro lado, ratas sanas, expuestas a bajas dosis, exhibían cambios en el tejido mamario, con incremento del número de túbulos y lobulillos mamarios; es decir, se generaba hiperplasia. Esta proliferación está mediada por diferentes mecanismos moleculares inducidos por estrógenos. “Estudiamos varias vías de señalización relacionadas con la proliferación y la migración y notamos que estaban activadas", señala Cocca.

En otra etapa, para corroborar sin lugar a dudas que el CPF actúa como si fuera un estrógeno, lo compararon con las acciones del estradiol. El comportamiento de disruptor endócrino del CPF quedó demostrado cuando ratas castradas --es decir sin capacidad de producir hormonas-- fueron sometidas a CPF y este generó la inhibición del eje hipotálamo hipofisario como si, de verdad, fuera un estrógeno endógeno.

"El objetivo –concluye Cocca-- fue estudiar en profundidad los efectos de la exposición a muy bajas dosis de CPF, dado que la mayoría de la población está expuesta a estas dosis --notablemente menores a las tóxicas-- al consumir vegetales o frutas fumigadas. La importancia de los hallazgos está basada en la magnitud del problema de salud pública que puede generar la fumigación poco controlada con estos compuestos".
Recomendaciones a la población general y rural

- Lavar bien, y pelar cuando sea posible, frutas y verduras.
- Entre otros cuidados, es recomendable que los pobladores rurales no caminen descalzos en campos fumigados o en sus adyacencias.
- Controlar el uso de estos compuestos y tener en cuenta el residuo que queda en el medioambiente para evitar la sobreexposición o la exposición prolongada.
- Evitar la exposición a altas dosis en los trabajadores rurales, quienes deben usar máscara hermética con aporte de oxígeno y vestimenta apropiada impermeable.
- Fomentar la creación de huertas orgánicas.

Referencias bibliográficas

- Ventura C, Núñez M, Miret N, Martinel Lamas D, Randi A, Venturino A, Rivera E, Cocca C. Differential Mechanisms of action are involved in chlorpyrifos effects in estrogen-dependent or independent breast cancer cells exposed to low or high concentrations of the pesticide. Toxicology Letters 213 (2012) 184-193
- Ventura C, Venturino A, Miret N, Randi A, Rivera E, Núñez M, Cocca C. Chlorpyrifos inhibits cell proliferation through ERK1/2 phosforylation in breast cancer cell lines. Chemosphere 120 (2014) 343-350

*Alejandra Fontao es médica obstetra y ginecóloga. Se formó como periodista médica en la Sociedad Argentina de Periodismo Médico, de la Asociación Médica Argentina (AMA). Realizó su trabajo final en el Centro de Divulgación Científica de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA.

Información de contacto

Para entrevistas o contacto con la investigadora responsable de la línea, comunicarse con el Centro de Divulgación Científica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, correo electrónico: adellamea@ffyb.uba.ar, amaliabeatrizdellamea@yahoo.com.ar

Conformación del equipo de trabajo

Área de Radioisótopos de la Cátedra de Física, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires.
Claudia Cocca, profesora adjunta de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA e investigadora adjunta del CONICET.
Mariel Núñez, JTP e investigadora de la UBA.
Clara Ventura, JTP y becaria posdoctoral del CONICET.
María Rosa Ramos Nieto, estudiante de Ciencias Biológicas en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA
Trabajan conjuntamente con el grupo de la Dra. Andrea Randi, Departamento de Bioquímica Humana, Facultad de Medicina, UBA y con el grupo del Dr. Andrés Venturino del Departamento de Química, Facultad de Ingeniería, Universidad Nacional del Comahue.